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最新指南:可使糖尿病患者心血管受益的一線(xiàn)藥物是?
發(fā)布時(shí)間:2021-05-26 10:29:25       分享到:

一、使 T2DM 心血管收益的一線(xiàn)藥:GLP-1RA 與 SGLT2i

2020 中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )(CDS)中國 T2DM 防治指南更新后將治療策略的重心從「控制血糖」轉向改善心腎結局,增加了合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險高危 T2DM 人群的藥物治療推薦[1]。其建議:

 

合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險高危的 T2DM,不論其 HbA1c 是否達標,只要沒(méi)有禁忌癥,都應在二甲雙胍的基礎上加用具有 ASCVD 獲益證據的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑 1(GLP-1RA)或葡萄糖鈉轉運蛋白 2 抑制劑(SGLT2i)。

 

同樣的,2021年美國糖尿病聯(lián)合會(huì )(ADA)診療標準建議[2],如果患者患有  ASCVD,或有 ASCVD 的高危風(fēng)險,或有心力衰竭,或者有 CKD ,無(wú)論基線(xiàn) HbA1c 水平如何,可以獨立于二甲雙胍,直接選用 GLP-1RA,或者是 SGLT2i,即這類(lèi)患者不需要先用二甲雙胍,再加用 GLP-1RA 或 SGLT2i。

 

2021 年 5 月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病診治專(zhuān)家共識》也強調[3],近年來(lái)完成的多項心血管結局試驗(CVOT)發(fā)現:


  • GLP-1RA 和 SGLT-2i 具有降糖之外的心血管保護效應,故對于 T2DM 合并 CVD 患者,若存在二甲雙胍禁忌證或不耐受,可選擇具有心血管保護證據的 GLP-1RA 或 SGLT-2i 作為一線(xiàn)治療。

  • T2DM 合并 ASCVD 患者可使用證實(shí)有心血管獲益證據的 GLP-1RA(利拉魯肽、度拉糖肽)或 SGLT-2i(恩格列凈、卡格列凈)。

  • T2DM 合并心力衰竭患者可優(yōu)先使用 SGLT-2i(達格列凈、恩格列凈、卡格列凈)。

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來(lái)源:糖尿病患者合并心血管疾病診治專(zhuān)家共識




二、胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑


作用機制:


GLP-1RA 通過(guò)激活 GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌,同時(shí)增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取,抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用,抑制胃排空,抑制食欲。

 

分類(lèi):


我國上市的 GLP-1RA 依據藥代動(dòng)力學(xué)分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽;長(cháng)效的利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和洛塞那肽。

 

相關(guān)作用研究:


GLP-1RA 可有效降低血糖,能部分恢復胰島 β 細胞功能,降低體重,改善血脂譜及降低血壓 。GLP-1RA 可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。包括中國 T2DM 患者的多項臨床研究均證實(shí),GLP-1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖,降低 HbA1c,降低體重??诜堤撬幎纂p胍和(或)磺脲類(lèi)治療失效后,加用 GLP-1RA 可進(jìn)一步改善血糖[1、4-6]。

 

基于目前已完成的 CVOT 研究結果,在我國已獲批的 GLP‐1RA 中:


  • 利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護作用;

  • 利司那肽和艾塞那肽的心血管效應則為中性;

  • 貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究數據。

 

包括全球 56004 例患者的 7 項大型臨床研究薈萃分析顯示[7]  :

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且未觀(guān)察到嚴重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險增加。


因此,GLP-1RA 適合伴 ASCVD 或高危心血管疾病風(fēng)險的 T2DM 患者,并且低血糖風(fēng)險較小。

 

主要不良反應:


輕-中度的胃腸道反應,包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。這些不良反應多見(jiàn)于治療初期,隨著(zhù)使用時(shí)間延長(cháng),不良反應逐漸減輕。

 

此外,在胰島素使用劑量相同或更低的情況下,GLP-1RA 降糖效果優(yōu)于基礎胰島素的復方制劑(甘精胰島素利司那肽復方制劑 iGlarLixi、德谷胰島素利拉魯肽注射液 IDegLira)。并且能減少低血糖風(fēng)險,避免胰島素治療帶來(lái)的體重增加等不良反應。

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來(lái)源:中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì ).中國2型糖尿病防治指南(2020)


 


三、葡萄糖鈉轉運蛋白 2 抑制劑


作用機制:


葡萄糖鈉轉運蛋白 2 抑制劑(SGLT-2i)的應用已成為 T2DM 患者重要的新型口服降糖治療方法。SGLT-2 是腎近端小管中的鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉運體,約 90% 的尿葡萄糖重吸收由其負責。抑制 SGLT-2 可以通過(guò)促進(jìn)尿糖排泄來(lái)降低血糖。

 

這種效應在高血糖時(shí)最為明顯,而在血糖正常時(shí)降糖效果則明顯減弱。因此, SGLT-2i 導致低血糖的風(fēng)險非常低,除非同時(shí)與胰島素或胰島素促泌劑同時(shí)使用。

 

目前在歐美已上市的有:

達格列凈(dapagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)和埃格列凈(ertugliflozin),其中埃格列凈僅在美國上市。

 

相關(guān)作用研究:


針對 T2DM 患者開(kāi)展的大型隨機對照研究表明,多種 SGLT-2i 可以降低已合并 ASCVD 和/或 DKD 患者的 MACE 風(fēng)險及因 HF 住院風(fēng)險。

 

EMPA-REG OUTCOME[8]、CANVAS[9]、DECLARE-TIMI[10]等研究結果顯示:恩格列凈、坎格列凈、達格列凈均可使主要心血管不良事件(MACE)的相對發(fā)生風(fēng)險明顯降低。


且現有研究證實(shí),SGLT-2 抑制劑在預防和治療射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)中具有可靠療效。DAPAHF 研究顯示無(wú)論是否伴有 T2DM,達格列凈均可減少 HFrEF 患者心血管死亡或 HF 惡化的發(fā)生風(fēng)險[11]。EMPEROR-Reduced 研究顯示,恩格列凈可顯著(zhù)降低 HFrEF 患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,而且無(wú)論是否合并 T2DM,恩格列凈治療組獲益幅度均相同[12]。

 

此外,在 T2DM 患者中,坎格列凈、達格列凈和恩格列凈對腎功能有良好的影響。


DAPA-CKD 研究結果顯示,與安慰劑組相比,達格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復合終點(diǎn)事件減少 39%,次要終點(diǎn)事件之一的全因死亡率降低 31%,而且無(wú)論患者是否合并糖尿病,達格列凈治療的獲益幅度相同[13]。

 

SGLT-2i 單獨使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險,聯(lián)合胰島素或磺脲類(lèi)藥物時(shí),可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。

 

主要的不良反應:


生殖泌尿道感染,多數為輕度到中度感染,抗感染治療有效[14]。

 

用法用量: 

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來(lái)源:2020 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險新型療法的專(zhuān)家共識決策路徑》解讀:降糖更要護心